Značaj kontrole vlažnosti u proizvodnji GMP kompatibilne

Sukladnost s GMP-om u farmaceutskoj proizvodnji zahtijeva da svaki postupak, osoba, okoliš ili oprema koja ima izravan utjecaj na kvalitetu i sigurnost proizvoda koji se proizvodi moraju djelovati u određenim granicama.

Navedena ograničenja trebala bi biti pod izravnim nadzorom proizvodnog tima, s protumjerama koje su na raspolaganju u slučaju problema. Osim toga, bilo koji drugi dio procesa proizvodnje ili skladištenja koji ima neizravni utjecaj također se mora procijeniti na mogući utjecaj rizika.

Vlaga se možda ne čini očiglednim uzrokom problema ili nečim što bi čak moglo rezultirati neusklađivanjem proizvodnje, ali to se može i dogoditi. To što ne vidite problem ne znači da nema problema. Na mnoge pojave utječe razina relativne vlage, što može uzrokovati da proizvodni procesi budu manje učinkoviti, manje predvidljivi i skloniji proizvodnji proizvoda koji ne odgovaraju specifikacijama.

Neke uobičajene poteškoće koje mogu nastati uslijed loše kontrole vlage jesu:

Na slici 1 prikazan je utjecaj na skladištenje raznih materijala kao promjena relativne vlage. Skladištenje u tom smislu nije ograničeno samo na skladištenje, već se odnosi i na sve materijale, predmete ili opremu koja duže vrijeme ostaje nepomična na fiksnom mjestu. Dakle, mislite na to i u kontekstu opreme i opreme u farmaceutskom proizvodnom pogonu.

Slika 1: Učinak RH% na materijale u statičkim mjestima.

Važno je napomenuti odnos između relativne vlage (RH%) i temperature zraka, jer će promjene temperature također utjecati na RH%. Na primjer, dovoljno velik pad temperature zraka može rezultirati kondenzacijom vodene pare. Alternativno, hladne površine uzrokovat će nastajanje kondenzata ako temperatura površine padne ispod točke rosišta zraka oko nje.

Vlažnost u proizvodnim područjima
U proizvodnji lijekova ključna je kvaliteta i konzistentnost. Razmotrimo slijedeće tipične uvjete koji se nalaze u područjima koja se odnose na proizvodnju čvrstih doza:

Slika 2: Tipični uvjeti u proizvodnji krutih doza.

Sa slike 2, ako se razine RH% u njima pravilno održavaju za određeni postupak i okolna područja, tada se vjerovatno neće pojaviti problemi u vezi s vlagom, niti za proizvedeni materijal niti za samu proizvodnu opremu.

Naravno, stvarne potrebne vrijednosti% RH za svaki određeni postupak ovise o mnogim čimbenicima, uključujući:

• Korišteni materijali i njihove sorterske izoterme, higroskopičnost i osjetljivost na vodu.

• Sam proizvodni prostor: volumen, izolacija zgrade, kontrola protoka zraka, broj otvora, zemljopisni položaj, klima itd.

• SOP-ovi i ponašanje operatera: ciklusi čišćenja, postupci za prijenos materijala itd.

• GMP određene vrijednosti na koje mogu utjecati drugi faktori.

Često se mogu javiti problemi kada je došlo do nekih promjena u uvjetima proizvodnje, poput formulacije novog proizvoda, upotrebe različitih punila ili dodavanja osoblja na podu biljke. Uvođenje nekoliko dodatnih tona materijala ili dodavanje dodatnog osoblja u prostor promijenit će opterećenje na sustavu za upravljanje zrakom i dovesti do problema s vlagom.

Stoga se u svim područjima proizvodnje uvijek treba pažljivo razmotriti razina vlage, ne samo da bi odgovarala materijalu koji se proizvodi, već i da uzme u obzir sve druge učinke koji proizlaze iz neočekivanih razina RH% koji bi se mogli dogoditi i koji mogu potencijalno prekinuti proizvodnju.

Dakle, pitanja koja farmaceutski proizvođači moraju sebi postaviti su:

• Prelaze li razine relativne vlage u mom objektu u bilo kojem trenutku?

• Ako jesu, koliko dugo? Koje je vrijeme oporavka za povratak na navedenu vrijednost?

• Kakav je utjecaj ovog izleta od navedene vrijednosti i trebam li reagirati na to?

• Je li vrijeme oporavka fiksno ili promjenjivo? Na primjer, uz učinkovitu kontrolu vlažnosti, oporavak će biti brži u suhim zimskim mjesecima ili dulje tijekom vlažnih vlažnih razdoblja.

Imajući u vidu sve prethodne točke, uzmite trenutak da razmislite imate li u proizvodnji proizvodnju vlage ili probleme s kvalitetom. Problemi mogu nastati na temelju niza čimbenika:

• Protok API-ja i ekscipijenata nije onakav kakav se očekuje; može biti ili prebrzo ili prespor, ovisno o tome kako vlaga utječe na materijale.

• Kut odlaganja u uzorcima praha ili granulata (slika 3) nije onakav kakav se očekivao. Ako je mala količina dostupne vode sposobna premostiti praznine između čestica, elektrostatičko privlačenje vode na površine izmijenit će kut počivanja, još jedan znak da su se karakteristike protoka mogle promijeniti.

• Imate li bilo kakve razlike pri vaganju serija sirovina ili gotovih proizvoda koje bi mogle biti uzrokovane fluktuacijama u sadržaju vode? To se može odrediti sorpcijskim izotermama materijala koji se vagaju.

• Postoje li znakovi začepljenja, lijepljenja ili drugih prepreka na silosi, kantama, cijevima i procesnoj opremi? Da li pneumatski transport traje duže od očekivanog? Postoji li dodatni šum i vibracije koji se mogu pripisati blokadama? Važno je također zapamtiti da će povećani tlak zraka u pneumatskim transportnim sustavima utjecati na točku rosišta zraka unutar sustava, a kondenzacija se može pojaviti na višim od očekivanih temperatura.

• Kada koristite ambalažu koja propušta vlagu, kao što su plastične vrećice i polutvrdi polietilen niske gustoće (LDPE) vrećice za velike parente (LVP) i LDPE ampule, boce i bočice, potrebno je obratiti pažnju na njih stabilnost sadržaja u uvjetima visoke vlažnosti.

• Vlaga može imati nepoželjan učinak na kemijsku stabilnost (npr. Neki antibiotici mogu proći hidrolizu) i fizičku stabilnost (npr. Brzina otapanja se može promijeniti). Lijekovi s funkcionalnim skupinama poput estera, amida, laktona ili laktama mogu biti osjetljivi na hidroliznu degradaciju, što je uobičajeni način razgradnje lijekova. Mnogi polimeri koji su osjetljivi na hidrolizu, na primjer, poliesteri PLA i PLG razgrađuju se nasumičnom hidrolizom koja se odvija homogeno u većem dijelu polimernog uređaja.

• Razmotrite utjecaj vlage u rasutim materijalima i gotovom proizvodu.

Slika 3: Kut odlaganja praha ili granulata je najstrmiji kut spuštanja ili uranjanja u odnosu na horizontalnu ravninu u koju se materijal može srušiti bez padanja. Često se mjerenje obavlja u pretprodukciji kao provjera kvalitete kako bi se osiguralo da materijal teče onako kako treba.

Čak i kad se uzmu u obzir svi ovi čimbenici, možda će biti potrebno radikalnije djelovanje. Možda je prikladno vratiti se na početak i pitati: "Kako je određena razina R% za procese proizvodnje i skladištenja u fazi istraživanja i razvoja?"

U nekim slučajevima se okolišni uvjeti za proizvodnju novog proizvoda prihvaćaju iz sličnog postojećeg proizvoda koji je već u proizvodnji na temelju pretpostavki da:

• Ovi uvjeti djeluju i dokazano su, a čini se da nema značajnih razlika između dva proizvoda.

• Ti uvjeti mogu stvoriti, posebno u slučajevima kada se postojeći proizvodni prostor preuređuje za novi proizvod.

Skladištenje i skladištenje
Važno je razmotriti izloženost farmaceutskih proizvoda vlazi tijekom cjelokupnog procesa proizvodnje. Pri skladištenju i skladištenju odstupanja od željenih uvjeta temperature i vlage moraju se svesti, kontrolirati i dokumentirati.

Nažalost, izleti s temperaturom i vlagom su gotovo neizbježni, ali automatizirana kontrola HVAC-a i sustava za kontrolu vlažnosti poboljšati će odziv i oporavak, a također mogu pružiti povijesne i trendovske podatke za praćenje tih izleta.

Iako manja odstupanja vjerojatno nemaju značajan utjecaj, važno je uzeti u obzir učinke odstupanja temperature ili vlage na svaki predmet koji se čuva. To može biti zastrašujući zadatak, jer nije neobično da skladišta sadrže stotine ili čak tisuće različitih inventara.

Također je vrijedno razmotriti dodavanje novih predmeta u budućnosti, što će zahtijevati neki oblik procjene. Stoga procjena učinka može postati ogroman zadatak.

Lakše je osigurati da se temperatura i vlaga kontroliraju u definiranim granicama (npr. 72 ° F / 22 ° C na 50% relativne vlažnosti) podržane automatski generiranim trupcima. Imajte na umu da će možda biti potrebne različite strategije rukovanja zrakom na temelju lokacije i lokalnog okruženja svakog skladišta.

Psihrometrija i kontrola vlage
Postoje različiti načini za kontrolu vlažnosti ili, točnije, pokušaj kontroliranja vlage.

Jedan od načina je korištenje vanjskog zraka za ventilaciju. Ovom metodom zrak za prozračivanje mora imati niži udio vlage od zraka u zgradi da bi bio učinkovit, pa je stoga u prednosti pri promjeni vremenskih i sezonskih uvjeta.

Stoga bismo većim dijelom trebali zanemariti uporabu neobrađenog vanjskog zraka zbog njegove varijabilnosti. Umjesto toga, razmotrimo učinkovitije načine postupanja sa zrakom koji ulazi ili već ulazi u zgradu. Ove metode uključuju:

• Grijanje - Ova aplikacija smanjuje relativnu vlažnost, ali apsolutna vlaga ostaje nepromijenjena. Još uvijek postoji ista masa vodene pare i točka rosišta je nepromijenjena. Ovo bi mogla biti razumna strategija kontrole vlažnosti za zagrijavanje područja radi udobnosti, ali u energetskom smislu ona može biti relativno skupa.

• Hlađenje - Češće se koristi rashladna zavojnica za smanjenje temperature zraka ispod točke rosišta. Ova metoda će sniziti relativnu vlažnost nakon ponovnog zagrijavanja hladnog zraka, a također će smanjiti i apsolutnu vlažnost. Međutim, učinkovitost pada značajno kako temperature zraka padnu ispod (10 ° C) ispod 50 ° F. Uz to, neizbježna kondenzacija koja nastaje na rashladnim zavojnicama može postati problem održavanja ako su skloni koroziji. Konačno, vlažni uvjeti su dobro razmnožavanje bakterija i plijesni, kojih se ne želi nigdje u blizini farmaceutske proizvodnje.

• Odvlaživanje vlage (DH) - Ova metoda smanjuje relativnu i apsolutnu vlažnost, a također smanjuje tačku rose, a da pritom nije osjetljiva na temperaturu, s radnim opsegom između 100 ° F i -40 ° F (40 ° C do -40 ° C) , Sustav omogućuje niže protoke zraka u usporedbi s drugim metodama obrade zraka, što rezultira uštedom energije. Ovaj oblik precizne kontrole vlage također je vrlo fleksibilan za više izvora energije (npr. Plin, para, LPHW itd.), Tako da se mogu koristiti raspoložive komunalije i otpadna toplina. Uz to, sustav radi suho, što smanjuje mogućnost rasta i održavanja mikroba zbog vlažnih uvjeta, a također može prevesti u duži život opreme. Nadalje, ovaj oblik kontrole vlažnosti može se osušiti do (-70 ° C) rosišta do -94 ° F, što može biti potrebno za osjetljive API-je.

Zaključak
Jednom kada se za postrojenje odredi ciljani raspon RH, treba postaviti navedene vrijednosti zbog kvalitete i dosljednosti u proizvodnji. Primjena učinkovite strategije kontrole vlage u proizvodnji i skladištenju lijekova osigurat će cjelogodišnju usklađenost s GMP-om i poboljšati sigurnost proizvoda.

o autoru
Martin Ginty globalni je direktor farmaceutske industrije za Munters, dobavljač rješenja za tretman zraka za kontrolu vlažnosti i klime. Ima više od 20 godina iskustva u implementaciji projekata automatizacije na nacionalnoj i međunarodnoj razini i HVAC projekata.