Izrada filmova za oralno otapanje vrši se različitim postupcima, poput lijevanja otapalom, ekstrudiranja vrućim talinom, polutvrdog lijevanja, ekstrudiranja krutih disperzija i valjanja. Autori raspravljaju o tim metodama i različitim parametrima u kojima se ocjenjuje otapanje filmova.
02. siječnja 2011
Urednici farmaceutskih tehnologija
Farmaceutska tehnologija
Svezak 35, izdanje 1
Oralni tanki filmovi ili film koji se otapaju oralno (ODF) omogućuju brzo otpuštanje aktivnog farmaceutskog sastojka (API) kada se stavi na jezik. ODF-ovi su alternativa oralno raspadajućim tabletama. Ti se oblici doziranja stavljaju na pacijentov&jezik ili bilo koje tkivo oralne sluznice. Kada se mokri od sline, film se brzo hidrira i lijepi na mjesto nanošenja. Brzo se raspada i otapa, otpuštajući lijek za apsorpciju sluznice ili, s modifikacijama, omogućava oralnu gastrointestinalnu apsorpciju sa svojstvima brzo otapanja. Ti su filmovi u početku lansirani kao osvježavajući proizvodi koji sadrže sastojke poput mentola i timol. Ovi su filmovi dostupni kao osvježavajući proizvodi od Johnson& Johnson (New Brunswick, NJ) i Wrigley (Chicago) u Sjedinjenim Državama i Europi i Boots (Nottingham) u Velikoj Britaniji. Zengen (Woodland Hills, Kalifornija) proizvodi kloraseptičku reljefnu traku u SAD-u za isporuku benzokaina, lokalnog anestetika za liječenje grlobolje.
Ovi ODF-ovi sadrže polimere koji formiraju film kao što je hidroksipropilmetil celuloza (HPMC), hidroksipropil celuloza (HPC), vulan, karboksimetil celuloza (CMC), pektin, škrob, polivinil acetat (PVA) i natrijev alginat. Dodatni sastojci koji su u sastavu uključuju plastifikatore, sredstva za zaslađivanje i aromatiziranje, sredstva za bojenje, sredstva koja stimuliraju pljuvačku i sredstva za zgušnjavanje. Prikladne primjene za brzo otapanje filmova su transdermalni izdaci koji zamjenjuju nikotin i kao antiulcerni i antihistaminski lijekovi. Antipsihotici i lijekovi protiv poremećaja spavanja također su potencijalni kandidati za lijekove na recept (1–4). Prednosti ODF-a uključuju poboljšanu prenosivost, jednostavnost primjene, precizno doziranje, ekonomičnost i poboljšanu usklađenost s pacijentima.
Proizvodnja ODF-ova
Jedan ili kombinacija sljedećeg postupka može se upotrijebiti u proizvodnji ODF-ova: lijevanje otapalom, polutvrdo lijevanje, ekstrudiranje vrućim talinom (HME), ekstruzija krute disperzije i valjanje (1,4). Najčešće korištene metode izrade filma su lijevanje otapalom i HME.
Metoda lijevanja otapala. ODF se preferirano formulira metodom lijevanja otapala, pri čemu se sastojci topljivi u vodi otapaju u bistru, viskoznu otopinu. API i druga sredstva otapaju se u manjim količinama u otopini i kombiniraju sa skupnim lijekom. Ova se smjesa dodaje vodenoj, viskoznoj otopini. Uhvaćeni zrak uklanja se vakuumom. Odzračivanje je potrebno za postizanje ujednačenih svojstava i debljine filma. Rezultirajuća otopina baci se kao film, ostavi se da se osuši i izrezati na komade do željene veličine. Svojstva API-ja igraju kritičnu ulogu u odabiru pogodnog otapala. Treba uzeti u obzir fizikalno-kemijska svojstva API-ja. Ova svojstva uključuju kompatibilnost API-ja s drugim pomoćnim tvarima koje tvore film, kompatibilnost s otapalima, polimorfnu prirodu odabranog API-ja i osjetljivost na temperaturu. Izrada i pakiranje ODF-ova zahtijeva posebne mjere opreza za kontrolu učinka vlage. Slika 1 prikazuje kritične faktore koji su uključeni u proizvodnju ODF-a primjenom metode lijevanja otapala. Na stabilnost filma i njegova mehanička svojstva značajno utječe prisutnost vlage. Drugi čimbenik koji zahtijeva strogu kontrolu je temperatura. Za održavanje viskoznosti otopine i temperaturne osjetljivosti API (4) potrebni su kontrolirani temperaturni uvjeti.
Za izlijevanje otopine na inertnu podlogu potrebne su određene vrste opreme kao što su valjci. Zazor između valjka i podloge određuje potrebnu debljinu filma. Završni korak, sušenjem filma, uklanja otapalo i pomaže pri dobivanju gotovog proizvoda. Obično se staklene, plastične ili teflonske ploče koriste kao inertna baza za lijevanje filma. Kada se tehnologija proizvodnje prebaci s laboratorijske na proizvodnu razinu, može se susresti nekoliko problema. Ovi problemi mogu uključivati lijevanje filma, postizanje ujednačene debljine filma i pravilno sušenje uzorka. U zadnjem koraku sušenja potreban je odabir odgovarajuće vrste sušilice.
Nakon što se filmovi osuše, vrši se rezanje, skidanje i pakiranje. Mogu se rezati prikladne veličine i oblici filmova. Općenito dostupne veličine filmova su 3 x 2 cm2 i 2 x 2 cm2. Odabir ambalažne ambalaže jednako je važan parametar za ODF. Ambalaža za pakiranje treba osigurati dovoljnu mehaničku čvrstoću za zaštitu filma tijekom otpreme i od vanjskih čimbenika poput temperature i vlažnosti. Ovisno o karakteristikama filma, mogu se odabrati posude s jednom jedinicom i dozatori s više jedinica. Spakirane folije pregledavaju se prije pakiranja u sekundarni ambalažni spremnik (4).
Vruće rastopljanje. HME se obično koristi za pripremu granula, tableta s produljenim oslobađanjem i transdermalnih i transmukoznih sustava za davanje lijekova (5). Proces HME nedavno je stekao popularnost u farmaceutskoj industriji. Na temelju znanja iz industrije plastike, formulatori mogu ekstrudirati kombinacije lijekova, polimera i plastifikatora u različite završne oblike kako bi postigli željene profile otpuštanja lijekova (5). Obrada filmova ovom tehnikom uključuje oblikovanje polimera u film postupkom zagrijavanja, a ne tradicionalnom metodom lijevanja otapala (4).
Prednosti HME-a za tvorbu filma uključuju sljedeće:
· Nema potrebe za korištenjem otapala ili vode
· Manje koraka obrade
· Svojstva API-ja za kompresibilnost možda nisu bitna
· Dobar mehanizam disperzije za slabo topive lijekove
· Ravnomjernija disperzija sitnih čestica zbog intenzivnog miješanja i miješanja
· Manje energije u usporedbi s metodama visokog smicanja
· Minimalni otpad proizvoda
· Mogućnost povećanja veličine
· Dobra kontrola radnih parametara.
U procesu HME, API i ostali pomoćni sastojci se miješaju u suhom stanju, započinje postupak zagrijavanja, a rastopljena masa se izbacuje iz ekstrudera vruće taline. Prednost ovog postupka je potpuno uklanjanje otapala. Filmovi se ostave da se ohlade i režu se na željenu veličinu. Visoka temperatura korištena u postupku čini ga pogodnim za termostabilne lijekove. Lijekovi koji su osjetljivi na temperaturu ne mogu se koristiti u tom postupku.
Tablica I uspoređuje lijevanje otapala i HME za proizvodnju ODF-ova. Lijevanje otapala je vodeni postupak pogodan za termostabilne i termostabilne lijekove u usporedbi s HME, koji je bezvodan i zahtijeva termostabilne lijekove. Repka i sur. proučavao je utjecaj klorfeniramin maleata (CPM) na aktualne HPC filmove pomoću HME (5). Za CPM je prijavljeno da djeluje kao učinkovit plastifikator, povećavajući tako produženje postotka i smanjujući vlačnu čvrstoću na način ovisan o koncentraciji. CPM djeluje i kao pomoć pri obradi istiskivanja vrućih talina omogućujući obradu filma pri nižim temperaturama (6).
Provedena je procjena HME i in vivo bioadhezivnih svojstava HPC filmova koji sadrže sedam polimernih aditiva na epidermi ljudskih ispitanika (7). HPC folije koje sadrže aditive sa i bez plastifikatora pripremio je HME. Uključivanje karbomer (Carbopol 971P NF, Lubrizol, Cleveland, OH) i polikarbofila u HPC filmove značajno je povećalo bioadheziju. Provedena su mnoga ispitivanja pomoću HME-a za pripremu čvrstih disperzija. Zabilježeno je da ekstruzija taline miješljivih komponenata rezultira stvaranjem amorfne krute otopine, dok istiskivanje nemijesljive komponente dovodi do amorfnog lijeka dispergiranog u kristalnom ekscipijentu (8). Postupak je koristan u pripremi čvrstih disperzija u jednom koraku. Ekstruder se sastoji od dva različita dijela. Prvi dio sastoji se od transportnog sustava koji transportira materijal i daje stupanj distributivnog miješanja. Drugi dio, sustav boja, materijale oblikuje u potrebni oblik. Mješavina nosača lijeka puni se u spremnik i istiskuje, miješa i topi ekstruderom. Matrica oblikuje talinu u potrebnom obliku, poput granula, peleta, filmova ili praha, koji se mogu dalje preraditi u uobičajene tablete ili kapsule. Kisik i vlaga trebaju biti potpuno eliminirani za tvari osjetljive na oksidaciju i hidrolizu (9).
Polulijevo lijevanje. Na način polu-tvrdog lijevanja priprema se otopina vodotopljivog polimera koji formira film. Rezultirajuća otopina dodaje se otopini kiselo netopljivog polimera (npr. Celuloza acetat ftalat i celuloza acetat butirat), koja je prethodno pripremljena u amonijevom ili natrijevom hidroksidu. Doda se odgovarajuća količina plastifikatora za dobivanje mase gela. Pripremljena masa gela ulijeva se u filmove ili vrpce pomoću kontroliranog izvora topline. Debljina filma kontrolira se između 0,015-0,05 inča (9).
Ekstruzija krute disperzije. Izraz kruta disperzija odnosi se na disperziju jednog ili više API-ja u inertnom nosaču u čvrstom stanju u prisutnosti amorfnih hidrofilnih polimera primjenom metoda kao što je HME. U ekstruziji sa čvrstom disperzijom, nemiješljive komponente se ekstrudiraju s lijekom, a pripravljaju se čvrste disperzije. Čvrste se disperzije oblikuju u filmove pomoću matrica. Lijek se otopi u pogodnom tekućem otapalu. Ova otopina je ugrađena u talinu poliola poput polietilen glikola, dobivenu ispod 70 ° C, bez uklanjanja tekućeg otapala. Odabrano otapalo ili otopljeni lijek ne smiju se miješati sa talinom polietilen glikola. Polimorfni oblik lijeka koji se istaloži u čvrstoj disperziji može utjecati na korišteno tekuće otapalo (9, 10).
Metoda kotrljanja. Kod metode valjanja, otopina ili suspenzija koja sadrži lijek valjaju se na nosaču. Otapalo je uglavnom voda i mješavina vode i alkohola. Film se osuši na valjcima i reže na željenu veličinu i oblike. Film je napravljen pripremom premiksa i dodavanjem API-ja, a film je naknadno formiran (11). Premijska ili glavna šarža koja sadrži polimer koji formira film, polarno otapalo i ostale pomoćne tvari, osim API-ja, dodaju se u spremnik glavne šarže. Unaprijed određena količina glavne serije kontrolira se i dovodi se putem mjerne pumpe i regulacijskog ventila u miješalice. Potrebna količina lijeka dodaje se u željeni mikser kroz otvor. Nakon miješanja API-ja s matičnom partijom kako bi se dobila ujednačena matrica, matrica se puni u posudu pomoću mjernih pumpi. Debljina filma se kontrolira pomoću dozirnog valjka. Film se konačno formira na podlozi i nosi se preko potpornog valjka. Vlažni film se suši uporabom sušenja s kontroliranim dnom, poželjno u odsutnosti vanjskih struja zraka ili topline na površini filma.
Evaluacija ODF-a
ODF se vrednuje po različitim parametrima kao što su debljina, mehanička svojstva filma, otpornost na preklop, ispitivanje / sadržaj lijeka kao i ispitivanjem in vitro raspadanja, in vitro otapanja, površinske morfologije i ukusa (12, 13 ).
Debljina. Debljina trake može se mjeriti mikrometrom na različitim mjestima. Ovo je mjerenje bitno za utvrđivanje ujednačenosti debljine filma jer je ta debljina izravno povezana s točnošću doze u traci.
Mehanička svojstva filma. Mehanički stručnjaci su vlačna čvrstoća, postotno produženje i modul elastičnosti.
Vučna čvrstoća. Vučna čvrstoća je maksimalno naprezanje koje se primjenjuje na mjestu na kojem se trak s uzorkom pukne. Izračunava se s opterećenim opterećenjem pri puknuću podijeljenom s površinom poprečnog presjeka trake kao što je navedeno u donjoj jednadžbi:
Postotno produženje Kada se primijeni stres, uzorak filma se proteže i taj se stres naziva naprezanje. Natezanje je u osnovi deformacija filma podijeljena s izvornom dimenzijom uzorka. Kako se sadržaj plastifikatora povećava, opaža se produženje filma.
Otpornost na suzu. Otpornost na habanje plastičnog filma složena je funkcija njegove krajnje otpornosti na pucanje. Upotrijebljena je vrlo niska brzina punjenja od 51 mm / min. Dizajniran je za mjerenje sile kojom se pokreće trganje. Maksimalni stres ili sila (koja se obično nalazi u blizini početka kidanja) koja je potrebna za kidanje uzorka bilježi se kao otpornost na suzu u newtonima.
Modul mladog GG-a ili elastičnog modula. Mladi' modul elastičnosti ili modul elastičnosti mjera su krutosti filma. Prikazuje se kao odnos primijenjenog naprezanja podijeljenog naprezanjem u području elastične deformacije:
Tvrde i lomljive trake pokazuju visoku vlačnu čvrstoću i Young GG-ov modul s manjim postotnim izduženjima.
Izdržljivost na preklop. Izdržljivost presavijanja određuje se ponovljenim preklapanjem filma na istom mjestu dok se film ne raspadne. Broj puta savijanja filma bez lomljenja izračunava se kao vrijednost izdržljivosti presavijanja.
Sadržaj testa / lijeka. Sadržaj testa / lijeka određuje se bilo kojom standardnom metodom ispitivanja opisanom za određeni API u bilo kojoj od standardnih farmakopeja.
In vitro raspadanje. Vrijeme raspada daje indikaciju o dezintegracijskim karakteristikama i karakteristikama otapanja filma. Za ovu studiju, film, prema dimenzijama potrebnim za unošenje doze, postavljen je na žičanu mrežicu od nehrđajućeg čelika koja sadrži 10 ml destilirane vode. Vrijeme potrebno da se film prelomi označeno je kao vrijeme dezintegracije in vitro.
In-vitro otapanje. Studije otapanja in vitro mogu se provesti korištenjem modifikacija u standardnoj košarici ili uređaju s lopaticama opisanim u bilo kojoj od farmakopeja, jer uobičajeni aparat za lopatice može dovesti do plutanja filma. Medij za otapanje bit će odabran prema uvjetima sudopera i najvećoj dozi API-ja.
Površinska morfologija. Ispitivanje površinske morfologije ODF-a provodi se primjenom metode skeniranja u okoliš-elektronskoj mikroskopiji. Ujednačenost filma i odsutnost pora i pruga ukazuju na dobru kvalitetu ODF-a.
Ocjena okusa. Studija procjene ukusa može se provesti pomoću panela s ljudima dobrovoljcima. ODF bi trebao posjedovati željenu slatkoću i okus prihvatljiv pacijentu. U tu se svrhu koriste in vitro metode pomoću senzora okusa, posebno dizajnirani aparat i otpuštanje lijekova modificiranim farmakopejskim metodama. Eksperimenti s elektroničkim mjerenjima jezika također su prijavljeni kako bi se razlikovala razina slatkoće u formulaciji za maskiranje ukusa.
Klinički i regulatorni zahtjev
Kako bi se ukazala na bioekvivalenciju proizvoda u odnosu na postojeći oralni lijek, potrebna je skraćena primjena novih lijekova. Razmatraju se ispitivanja otapanja in vitro i ekvivalentnost terapije. Može se procijeniti usporedna bioekvivalencija između oralno raspadajuće tablete i ODF-a. Ako ODF pokazuje drugačiji ciljani farmakokinetički profil u usporedbi s postojećim tržišnim proizvodom, ODF se smatra novim doznim oblikom. Za novi oblik doziranja potrebno je novo kliničko istraživanje. Novo kliničko istraživanje nudi prednost tri godine marketinške ekskluzivnosti proizvoda. Predklinička ispitivanja toksičnosti nisu potrebna ako je molekula ista kao u odobrenom proizvodu. Značajke sigurnosti, podnošljivosti i učinkovitosti moraju se pokazati u takvim ispitivanjima. Ispitivanje iritacije oralne sluznice provodi se i na životinjskim modelima i na ljudima. Torbica s hrčkom obraza najprikladniji je model za predviđanje kriterija iritacije prije ispitivanja na ljudima (12).
Zaključak
ODF su mogući alternativni oblik doziranja za oralno raspadljive tablete. Ovi filmovi nude blagodati ugodnog osjećaja ustima i brzog raspada u ustima. Lijevanje otapala, vruće rastopljanje, polutvrdo lijevanje, ekstruzija krutih disperzija i valjanje važni su način proizvodnje tih filmova.
Renuka Mishra * je docent, a Avani Amin profesor na Odjelu za farmaciju i farmaceutsku tehnologiju, Institutu za farmaciju, Sveučilištu Nirma, Ahmedabad, Gujarat, Indija, autocesta Sarkhej-Gandhinagar, Ahmedabad, Gujarat, Indija, renukasharma81 @ rediffmail.com
* Kome se sva korespondencija treba obratiti.
Reference
1. S. Borsadia, D. O' Halloran, i JL Osborne, Drug Del Tech. 3 (3), 63–66 (2003).
2. T. Ghosh i W.Pfister,&"Intraoralni sustavi isporuke: pregled, trenutni status i trendovi budućnosti," u isporuci lijekova u oralnu šupljinu: Molekule na tržište, T. Ghosh i W. Pfister, ur. (Taylor&& Francis; Florida, Florida, CRC Press, 2005.), str. 1–34.
3. PV Arnum,&"Proizvodnja proizvoda za proizvodnju krutina u doziranju, GG"; Pharm. Technol. 30 (6), 44–52 (2006).
4. R. Mishra i A. Amin, Pharm. Technol. Eur. 19 (10), 35–39 (2007).
5. M. Repka i sur.,&"Ekstruzija vruće taline, GG"; u Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, J. Swarbrick i J. Boylan, ed. (Marcel Dekker Inc., New York, vol. 2, drugo izdanje, 2002.), str. 1488-1504.
6. MA Repka i JW McGinity, Pharm. Dev. Technol. 6 (3), 297–304 (2001).
7. M. Repka i JW McGinity, J. Controlled Release 76 (3), 341–351 (2001).
8. J. Breitenbach, Eur. J. Pharm. Biopharm. 54 (2), 107–117 (2002).
9. A. Arya i sur., Int. J. Chem. Tech. Istraživanje 2 (1), 578–583 (2010).
10. Gole i sur.,&"Farmaceutski i drugi oblici doziranja, GG"; US patent 5648093, srpanj 1997.
11. RK Yang i sur., GG, "Tanki film s ne-samo-agregirajućom jedinstvenom heterogenošću i sustavima za dostavu lijekova napravljeni od toga," Američka patentna prijava 20080226695.
12. R. Mishra i A. Amin, Pharm. Technol. 33 (2), 48–56 (2009).
13. RP Dixit, SP Puthli, J. Kontrolirano izdanje 139 (2), 94–107 (2009).